Proteínas Cerebrales 3
TDP-43
Palabras claves - degeneración lobar frontotemporal - Esclerosis lateral amiotrófica - enfermedades neurodegenerativas - TDP-43 - ubiquitina y tau.
Cuando hace año y medio comenzé a escribir sobre Proteínas Cerebrales, solo compilé lo que algunos autores estaban estudiando sobre el tema.
El punto de partida fueron los trabajos de los investigadores Aarón Ciechanover, Avram Hershko (israelíes) e Irwine Rose (norteamericano), de la Universidad de California, por lo que obtuvieron el Premio Nobel de Química en el año 2004. Allí comienza la interesante descripción del sistema Ubiquitina-Proteosoma que comenté en proteínas 1 . Es en donde la Farmacogenética comienza a tomar dimensiones extraordinarias para el futuro tratamiento de distintas enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y otras.
A partir de allí comenzamos a hablar de Taupatías cuando se hiperfosforila la Proteína Tau, que podemos dosar en LCR, como habíamos mencionado. La alfa sinucleína está involucrada en Enfermedad de Parkinson . Pero mejor denominarlas en su conjunto Proteinopatías.
La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas se asocian a depósitos anormales de proteínas. En la década del 80 se describe el depósito del péptido beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer, estos depósitos proteicos con efectos citotóxicos, fueron la primera explicación para este proceso patológico denominadas en la actualidad proteinopatías. (enfermedades por el incorrecto plegamiento de las proteínas). Las proteinopatías involucran una serie de proteínas patogénicas que juegan un papel actualmente bien reconocido,y que tienen la característica de formar agregados proteicos que facilitan la muerte neuronal, por asociarse a daño oxidativo, consumo de ATP y formación de proteínas anómalas. El proceso fisiopatogénico que conllevan las proteinopatías implica la pérdida de la función , la agregación de proteínas, inadecuada colocación espacial de las mismas, pérdida del transporte de membrana, activación de vías que participan en la muerte neuronal, formación de productos tóxicos de la peroxidación de lípidos y mutagénesis del ADN.
La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas se asocian a depósitos anormales de proteínas. En la década del 80 se describe el depósito del péptido beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer, estos depósitos proteicos con efectos citotóxicos, fueron la primera explicación para este proceso patológico denominadas en la actualidad proteinopatías. (enfermedades por el incorrecto plegamiento de las proteínas). Las proteinopatías involucran una serie de proteínas patogénicas que juegan un papel actualmente bien reconocido,y que tienen la característica de formar agregados proteicos que facilitan la muerte neuronal, por asociarse a daño oxidativo, consumo de ATP y formación de proteínas anómalas. El proceso fisiopatogénico que conllevan las proteinopatías implica la pérdida de la función , la agregación de proteínas, inadecuada colocación espacial de las mismas, pérdida del transporte de membrana, activación de vías que participan en la muerte neuronal, formación de productos tóxicos de la peroxidación de lípidos y mutagénesis del ADN.
Las chaperonas desdoblan las proteínas y le confieren estructura espacial tridimensional . Si por alguna razón, el sistema de chaperonas fracasa en primera instancia, el proceso puede repetirse. Si a pesar de todo esto, la proteína continúa anómala, no sirve y tiene que eliminarse. Para ello se necesita el sistema llamado “Ubiquitina- Proteosoma” que ya describí.
Otras enfermedades comparten la misma fisiopatogenia pero distintas proteínas involucradas ,estas son la Demencia fronto-temporal lobar, la afasia semántica y primaria progresiva, y la ELA,o enfermedad de Charcot, pero presentan la anormal presencia de proteínas TDP-43, la vedette de éstos años, fosforilada,y ubiquitinizada, en el encéfalo y médula espinal afectada, con inclusiones de dicha proteína en las neuronas y células gliales, SIN presencia del AMILOIDE .
Otras enfermedades comparten la misma fisiopatogenia pero distintas proteínas involucradas ,estas son la Demencia fronto-temporal lobar, la afasia semántica y primaria progresiva, y la ELA,o enfermedad de Charcot, pero presentan la anormal presencia de proteínas TDP-43, la vedette de éstos años, fosforilada,y ubiquitinizada, en el encéfalo y médula espinal afectada, con inclusiones de dicha proteína en las neuronas y células gliales, SIN presencia del AMILOIDE .
Por dicho motivo éstas proteinopatías son distintas a otros trastornos neurodegenerativos en los que la mayoría de las proteínas mal plegadas conducen a amiloidosis cerebral.
Tanto la Degeneración Frontotemporal como la ELA ,Enfermedad de Charcot , exhiben una etiología común en su patogénesis y por lo tanto representan los dos extremos de un espectro clínico-patológico común de una misma enfermedad. Por eso decimos que en toda Demencia Fronto- temporal debería investigarse sintomatología de vías largas, motoras, y en toda enfermedad de motoneurona habría que realizar una evaluación neurocognitiva.La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el progresivo deterioro del asta anterior del cerebro y médula espinal.
Tanto la Degeneración Frontotemporal como la ELA ,Enfermedad de Charcot , exhiben una etiología común en su patogénesis y por lo tanto representan los dos extremos de un espectro clínico-patológico común de una misma enfermedad. Por eso decimos que en toda Demencia Fronto- temporal debería investigarse sintomatología de vías largas, motoras, y en toda enfermedad de motoneurona habría que realizar una evaluación neurocognitiva.La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el progresivo deterioro del asta anterior del cerebro y médula espinal.
Sabemos que las proteínas específicas que se acumulan y se ubiquitinizan deberían ser destruídas y eliminadas. Cuando el proceso de eliminación falla, en el caso de la ELA, se acumulan en las neuronas motoras.
Los recientes avances en la investigación han identificado una proteína ubiquitinizada , la TDP-43,que normalmente está localizado en el núcleo. El núcleo es donde se almacena la información necesaria para fabricar las proteínas necesarias para la función celular normal. Además, los estudios bioquímicos han demostrado que el acumulo de TDP-43 localizado en las células afectadas, contienen variantes anormales de la proteína. La proteína TDP-43 se puede detectar en sangre y vemos que los niveles de la proteína se encuentran elevados en algunos pacientes con demencia frontotemporal lobar. Otros dos estudios en Alemania y Japón detectó TDP-43 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y se encontraron mayores niveles de TDP-43 en algunos pacientes con ELA esporádica. Estos hallazgos sugieren que la proteína TDP-43 se puede detectar en sangre y líquido cefalorraquídeo y puede conducirnos a una importante prueba diagnóstica para la ELA y algunas formas de demencia frontotemporal. lobar.
Los recientes avances en la investigación han identificado una proteína ubiquitinizada , la TDP-43,que normalmente está localizado en el núcleo. El núcleo es donde se almacena la información necesaria para fabricar las proteínas necesarias para la función celular normal. Además, los estudios bioquímicos han demostrado que el acumulo de TDP-43 localizado en las células afectadas, contienen variantes anormales de la proteína. La proteína TDP-43 se puede detectar en sangre y vemos que los niveles de la proteína se encuentran elevados en algunos pacientes con demencia frontotemporal lobar. Otros dos estudios en Alemania y Japón detectó TDP-43 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y se encontraron mayores niveles de TDP-43 en algunos pacientes con ELA esporádica. Estos hallazgos sugieren que la proteína TDP-43 se puede detectar en sangre y líquido cefalorraquídeo y puede conducirnos a una importante prueba diagnóstica para la ELA y algunas formas de demencia frontotemporal. lobar.
De todos modos debemos estar muy atentos, pues las enfermedades neurodegenerativas se superponen en mucho de los casos, constituyendo
cuadros mixtos o de superposición.
De lo expuesto concluyo diciendo que debemos estar atentos pues año tras año aparecen nuevas proteínas anormales involucradas. Que contar con el dosaje en sangre y LCR será de gran ayuda, y que junto al cuadro clínico e imágenes nos orientará a diferenciar en parte, las demencias neurodegenerativas en búsqueda de un futuro tratamiento de las mismas. Sin duda que nos falta un largo camino..pero es menor. El camino a recorrer es el de la Farmacogenética yla Biotecnología,no tengo dudas.
Dr. Jorge Luis de las Casas
Especialista en Neurología
Investigador asociado al INBA
Instituto de Neurología Buenos Aires.
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